該成果不僅為糖尿病治療開辟全新路徑，更重構(gòu)了生物大分子藥物的遞送邏輯，在醫(yī)械科技領(lǐng)域引發(fā)廣泛關(guān)注。

▲ 圖源：論文截圖

一、百年難題：為什么胰島素“穿”不過皮膚？

自1921年胰島素被發(fā)現(xiàn)以來，如何讓它擺脫注射就成了全球藥企和科研機(jī)構(gòu)的攻關(guān)方向。而透皮給藥——這個(gè)看似“貼一貼就能起效”的方案，卻被皮膚的“防御體系”卡了近百年。

皮膚最外層的角質(zhì)層，雖僅10-15微米厚（約一張A4紙的1/10），卻像一道堅(jiān)固的“城墻”：角質(zhì)細(xì)胞緊密排列，細(xì)胞間充滿有序的脂質(zhì)分子，僅允許脂溶性小分子藥物（＜500Da）通過。

而胰島素作為生物大分子，分子量約5.8kDa，是小分子藥物的10倍以上，既無法穿透脂質(zhì)間隙，又容易被皮膚中的酶降解，長期被認(rèn)為不可能透皮吸收。

此前，科研人員嘗試過多種方案，但這些方法要么犧牲安全性，要么降低便利性，始終未能平衡“無創(chuàng)”與“高效”兩大核心需求：

▲ 圖源：自制，僅供參考

二、“智能快遞員”O(jiān)P：靠pH梯度滲透皮膚

浙大團(tuán)隊(duì)的突破，在于找到了一位能靈活變形的“藥物快遞員”——兩性離子聚合物OP（聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]）。這個(gè)看似復(fù)雜的高分子，實(shí)則是利用皮膚天然特性“順勢而為”的智慧設(shè)計(jì)。

皮膚從表面到深層，存在一個(gè)天然的pH梯度：皮膚表層（皮脂膜/角質(zhì)層表層）因皮脂分泌呈弱酸性（pH≈5），而角質(zhì)層以下則為中性環(huán)境（pH≈7）。而OP能根據(jù)pH變化調(diào)整自身帶電狀態(tài)，一步步突破皮膚屏障：

第1關(guān)：酸性表面“主動(dòng)吸附”

在皮膚表層的酸性環(huán)境中，OP分子中的三級(jí)胺氧化物基團(tuán)會(huì)發(fā)生質(zhì)子化，帶上正電荷。此時(shí)，它會(huì)像“磁鐵”一樣，與角質(zhì)層細(xì)胞間隙中帶負(fù)電的脂肪酸緊密結(jié)合，在皮膚表層形成高濃度的“藥物儲(chǔ)庫”——這相當(dāng)于為后續(xù)滲透積累了“兵力”，避免藥物剛接觸皮膚就被代謝。

第2關(guān)：角質(zhì)層下“去電潛行”

隨著滲透深度增加，角質(zhì)層內(nèi)側(cè)至活性表皮層的pH升至中性，OP會(huì)自動(dòng)去質(zhì)子化，轉(zhuǎn)變?yōu)殡娭行缘木蹆尚噪x子。此時(shí)它失去與角質(zhì)層脂質(zhì)的靜電結(jié)合力，同時(shí)因極強(qiáng)的親水性，能像泥鰍一樣快速擴(kuò)散穿過角質(zhì)細(xì)胞間隙，避免被皮膚屏障“困住”。

第3關(guān)：真皮層“跳躍遞送”，避開降解陷阱

進(jìn)入真皮層后，OP的“智能”還在繼續(xù)。它不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部（避免被溶酶體降解），而是沿著細(xì)胞膜表面“跳躍式移動(dòng)”，最終通過真皮層的淋巴管進(jìn)入體循環(huán)。當(dāng)OP與胰島素通過化學(xué)方式偶聯(lián)形成“OP-I鍵合物”時(shí)，胰島素就能被遞送進(jìn)血液，發(fā)揮降糖作用。

這種適配皮膚生理的智能遞藥機(jī)制，是區(qū)別于傳統(tǒng)促滲技術(shù)的核心創(chuàng)新。

三、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：1小時(shí)降糖，無皮膚損傷

實(shí)驗(yàn)室的巧妙設(shè)計(jì)，還需臨床前數(shù)據(jù)的“實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)”。團(tuán)隊(duì)在兩種糖尿病模型動(dòng)物中開展了系統(tǒng)驗(yàn)證，結(jié)果超出預(yù)期：

▲ 圖源：論文截圖

1、糖尿病小鼠：1小時(shí)降糖，持續(xù)12小時(shí)無風(fēng)險(xiǎn)

在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中，經(jīng)皮涂抹116U/kg劑量的OP-I鍵合物后，小鼠血糖在1小時(shí)內(nèi)就從高血糖狀態(tài)降至正常范圍，降糖效果與皮下注射胰島素相當(dāng)。更關(guān)鍵的是，藥效持續(xù)時(shí)間超過12小時(shí)，且全程未出現(xiàn)低血糖（傳統(tǒng)注射易因劑量波動(dòng)引發(fā)）。

2、糖尿病迷你豬：低劑量降糖，模擬人類皮膚效果

迷你豬的皮膚結(jié)構(gòu)、厚度與人類接近，更適合模擬透皮效果。實(shí)驗(yàn)顯示，僅需29U/kg的OP-I劑量，就能讓迷你豬的血糖恢復(fù)正常，且連續(xù)給藥2周后，皮膚切片顯示角質(zhì)層結(jié)構(gòu)完整，無細(xì)胞間隙擴(kuò)張、炎癥細(xì)胞浸潤等損傷——這證明OP技術(shù)不僅有效，還具備優(yōu)異的生物安全性。

更值得關(guān)注的是，SPR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OP-I與胰島素受體的結(jié)合能力，與天然胰島素幾乎無差異。這意味著，OP的偶聯(lián)不會(huì)破壞胰島素的生物活性，解決了“大分子藥物遞送達(dá)不到靶點(diǎn)”的關(guān)鍵難題。并且OP-I能高效靶向肝臟、脂肪、肌肉等血糖調(diào)控關(guān)鍵組織，為降糖效應(yīng)提供支撐。

四、不止胰島素：重構(gòu)生物大分子給藥體系+醫(yī)械行業(yè)新機(jī)遇

OP透皮技術(shù)的價(jià)值不僅在于解決糖尿病治療痛點(diǎn)，更在于其普適性，為醫(yī)療器械行業(yè)帶來三大機(jī)遇：

1、給藥器械：從“注射筆”到“智能貼劑”的迭代

傳統(tǒng)胰島素注射筆、胰島素泵需依賴有創(chuàng)操作，而OP技術(shù)可催生“無創(chuàng)透皮貼劑”這類新型醫(yī)械產(chǎn)品。未來的貼劑或許可集成pH感應(yīng)模塊，根據(jù)皮膚環(huán)境動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)藥物釋放速率；結(jié)合連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)，還能實(shí)現(xiàn)“血糖超標(biāo)時(shí)自動(dòng)釋放藥物”的閉環(huán)管理，進(jìn)一步提升治療精準(zhǔn)度。

2、材料工藝：推動(dòng)高分子載體的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)

OP的成功驗(yàn)證了“環(huán)境響應(yīng)型高分子”在透皮給藥中的價(jià)值，將帶動(dòng)相關(guān)材料研發(fā)與生產(chǎn)工藝的升級(jí)。例如，如何通過精準(zhǔn)控制OP的分子量、優(yōu)化合成工藝以降低成本，以及開發(fā)適用于大規(guī)模生產(chǎn)的貼劑成型技術(shù)，將成為醫(yī)械企業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)。

3、適應(yīng)癥拓展：覆蓋更多需長期注射的慢性病

OP技術(shù)并非僅適用于胰島素，還能用于其他大分子藥物的遞送。目前已成功將該體系拓展至利拉魯肽、司美格魯肽、治療性蛋白、單克隆抗體及siRNA等多類生物大分子的遞送，進(jìn)一步擴(kuò)大技術(shù)應(yīng)用場景。

浙大團(tuán)隊(duì)的OP技術(shù)，對(duì)于糖尿病患者而言，這意味著未來可能只需“涂藥膏”就能控制血糖，徹底告別針頭；對(duì)于醫(yī)械行業(yè)而言，這是從“有創(chuàng)器械”向“無創(chuàng)智能器械”轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵契機(jī)。

目前，相關(guān)技術(shù)已轉(zhuǎn)讓企業(yè)并推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。隨著材料工藝的優(yōu)化、配套器械的研發(fā)，以及更多適應(yīng)癥的拓展，中國原創(chuàng)的透皮給藥技術(shù)有望在全球生物大分子遞送領(lǐng)域占據(jù)領(lǐng)先地位，為慢性病治療帶來革命性變革。

「參考文獻(xiàn)」

Wei Q, He Z, Li Z, et al. A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery. Nature. Published online November 19, 2025.