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前言

免疫腫瘤學（I－O）療法已經徹底改變了癌癥治療的模式，當代I－O治療包括一系列治療，如免疫檢查點抑制劑（ICIs）和嵌合抗原受體T細胞免疫療法。免疫檢查點阻斷性抗體藥物，包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA－4）、程序性死亡－1受體（PD－1）和程序性死亡配體1（PD－L1）抑制劑，已經在臨床中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并正在與其他藥物聯(lián)合以增加臨床效益。

隨著ICIs在腫瘤臨床治療中的更多批準，這引發(fā)了經典腫瘤學療效評價是否能夠充分描述這些藥物觀察到的獨特反應的問題。因此，有必要定義這些藥物的獨特臨床特征及其相關評估，以更好地對患者和醫(yī)生反映治療效果。雖然總體生存率（OS）仍然是金標準終點，但ICI相關的臨床益處現在已經超越了生存率和客觀反應的傳統(tǒng)結果。其他長期指標，如反應深度和持久性、無治療生存期、腦轉移療效、改善的健康相關生活質量（HRQOL）以及獨特的安全性，已演變?yōu)榕cICI療法相關的額外標志。

事實上，有必要在臨床試驗設計中提高認識并更廣泛地納入這些特征。這不僅將重新評估ICI治療的結果，還將導致對ICI治療有效性的更高評價。

長期生存收益

生存益處很難量化，尤其是在基于短期隨訪的初始報告試驗中。然而，隨著隨訪時間的延長，ICI療法的一個新的臨床特征是延遲分離的Kaplan－Meier生存曲線，觀察到的平臺從3年左右開始，顯示出長期的生存益處。這與化療形成了鮮明的對比，后者的早期臨床反應經常出現，但壽命很短。

首次報道的晚期黑色素瘤中ipilimumab的長期結果顯示，盡管客觀應答率（ORR）較低，但應答是持久的，顯示出一個約20％的3年OS的平臺，并且在10年的隨訪中，平臺是持續(xù)的。幾項早期ICI試驗目前報告了長達5年或更長時間的數據，在第3年出現了類似的平穩(wěn)期。ICI聯(lián)合療法提供了提高平穩(wěn)期的機會，從而為更多患者提供了持久的OS益處。

增加的響應強度

響應深度（DepOR）定義為從基線檢查時腫瘤減少的最大百分比，可能被證明是一種有用的效益指標，可以提供比事件時間終點更早的讀數，提供一種比較治療反應的額外方法。與傳統(tǒng)抗癌治療不同，基于ICI的治療的一個標志是隨著時間的推移反應加深，表現為更持久的完全響應（CRs）和患者的持續(xù)長期反應。

DepOR對某些癌癥的長期生存具有預測價值。在FDA對晚期黑色素瘤患者的DepOR和生存率的分析中，ICI治療的DepOR越大，OS發(fā)生的時間越長，發(fā)生率越高。另一項對接受PD－1抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌患者進行的DepOR分析發(fā)現，腫瘤最大縮小百分比越高的患者獲得的OS益處越高。同樣，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療晚期RCC患者也證明了DepOR和OS之間的相關性。

與單一療法相比，ICI聯(lián)合療法治療的患者，總體上CR率更高。隨著隨訪時間的延長，觀察到較高的CR率，例如在黑色素瘤、RCC和CRC患者中使用nivolumab聯(lián)合ipilimumab。晚期黑色素瘤患者在至少9個月的隨訪后，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的CR率高于單藥治療的CR率，ORR也是如此。在5年的隨訪后，使用nivolumab和ipilimumab的ORR沒有改變，但CRs的百分比更高，這表明隨著時間的推移，更多部分緩解（PR）患者轉為CR。

無治療生存期

幾項ICI研究表明，即使在停止聯(lián)合治療后，仍有持久的反應，導致無治療間隔延長，這可能會降低新的或進一步毒性的可能性，并可能產生節(jié)約成本的影響。TFS是一個新的終點，定義為從治療中斷到后續(xù)系統(tǒng)治療之間無治療間隔或死亡的時間。停止ICI治療的患者可能會經歷持久的疾病控制，而無需后續(xù)系統(tǒng)治療。

在晚期黑色素瘤中，nivolumab加ipilimumab與單一療法的對比研究將TFS定義為Kaplan－Meier曲線之間的區(qū)域。為了使用這些終點，曲線分為三個階段：方案治療時間、TFS和隨后開始治療后的生存期。

與nivolumab或ipilimumab相比，接受nivolumab加ipilimumab治療的患者存活率更高，且在TFS中存活長達5年（分別為33％、17％和20％）。此外，nivolumab加ipilimumab組的限制性平均TFS比單一治療組更長（分別為19．7、9．9和11．9個月）。平均分級≥3級的治療相關不良事件（AE）僅占60個月期間的一小部分。

腦轉移瘤的療效

腦轉移是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，難以治療，且預后不佳。ICI在腦轉移中的作用在很大程度上是未知的，因為這些患者傳統(tǒng)上被排除在ICI臨床試驗之外。腦轉移瘤的炎性腫瘤微環(huán)境（TME）高度復雜且具有免疫抑制作用，由多種免疫細胞和癌細胞之間的相互作用組成，可能導致轉移進展并損害治療反應。

支持ICI治療腦轉移瘤療效的臨床證據有限，但已證明顱內反應和生存率良好，表明ICI在各種實體瘤引起的腦轉移瘤中具有活性。pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab和durvalumab作為單一療法正在探索腦轉移瘤的療效，這些療法顯示出良好的活性。關于PD－1抑制劑在未經治療的腦轉移瘤中的首次研究是pembrolizumab，在黑色素瘤和非小細胞肺癌的顱內有效率分別為22％和33％。中樞神經系統(tǒng)反應是持久的，與全身反應強烈一致。在黑色素瘤、NSCLC或RCC患者的初始單劑ICI研究中，從治療開始到顱內反應的中位時間為～2個月。對于未經治療的腎細胞癌腦轉移患者，nivolumab單藥治療的顱內有效率為12％；然而，多發(fā)性或大于1cm的腦損傷患者沒有客觀反應。

與ICI單一療法相比，聯(lián)合療法表現出更高的顱內療效。在黑色素瘤患者中，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的顱內ORR和CR約為nivolumab單藥治療的兩倍。對于無癥狀、未經治療的黑色素瘤腦轉移瘤，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的顱內反應與顱外反應基本一致，且發(fā)展迅速（平均2．3個月）。顱內ORR為57％（其中26％為CRs），總ORR為53％。顱內反應的PFS為6和9月占比分別為64．2％和59．5％，顱外反應分別為75．9％和70．4％。在腦轉移患者中，在ICI治療的腦轉移中OS也得以保持，例如，在晚期非小細胞肺癌患者中，nivolumab加ipilimumab的OS與無腦轉移的患者相當。

提高的生活質量

ICI治療對HRQOL有良好影響，這對于評估癌癥的全面影響很重要。與化療相比，PD－（L）1療法與實體瘤持續(xù)延長的癥狀惡化時間相關。在一項系統(tǒng)性綜述中，PD－（L）1療法與不同隨訪點更好的癥狀控制相關。

由于聯(lián)合療法顯示出更大的毒性，人們擔心HRQOL可能會降低。然而，在5年的分析中，nivolumab加ipilimumab以類似于nivolumab單一療法的方式維持晚期黑色素瘤患者的HRQOL，盡管在免疫介導的不良反應（IMAR）發(fā)生率方面存在顯著差異。在使用nivolumab加ipilimumab或nivolumab單藥治療期間或治療后，沒有出現有意義的持續(xù)HRQOL惡化。晚期腎細胞癌患者接受nivolumab聯(lián)合卡博扎尼治療，其HRQOL優(yōu)于接受舒尼替尼治療的患者。對于不能切除的HCC，atezolizumab加貝伐單抗與索拉非尼相比，HRQOL得到改善。

在聯(lián)合治療中，疾病相關癥狀惡化的中位時間也更長，且有臨床意義的癥狀惡化的患者比例更低。然而，并非所有ICI組合都能改善HRQOL；例如，pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼和舒尼替尼單藥治療對晚期腎細胞癌顯示出類似的HRQOL益處。值得注意的是，歐洲醫(yī)學腫瘤學會（ESMO）和ASCO分別在ESMO臨床效益量表和ASCO價值框架中納入了HRQOL的改善，強調了其作為評估癌癥治療價值的關鍵指標的重要性。

獨特的安全性

雖然ICI治療可以顯著改善患者的預后，但它們也與稱為IMAR的獨特自身免疫樣毒性的出現有關。IMARs的機制不同于非ICI藥物的AEs，是免疫活性增強的結果，可能是自我耐受的破壞。IMARs的確切機制尚不完全清楚，但它們可能與促進抗腫瘤反應的機制相似。

ICI單藥治療與和化療相關不良事件（如疲勞、惡心、腹瀉和血液毒性）的風險顯著降低相關，總體耐受性優(yōu)于化療，所有級別和3－4級不良事件的風險顯著降低。然而，它也與IMAR增加有關，包括皮疹、瘙癢、結腸炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和肺炎。最常見的受累器官是皮膚、胃腸道和內分泌，然而，也可能出現多個IMAR，并可能出現嚴重或危及生命的IMAR。

大多數IMAR在ICI治療開始的前6個月內出現，然而，即使在ICI停藥數月后，也可能出現晚發(fā)性IMAR，并可能使新出現的診斷更加復雜。“延遲免疫相關事件”定義為ICI停用后IMAR的發(fā)展≥90天。

雖然ICI單一療法的安全性已得到充分證實，但在毒性增加的聯(lián)合療法中會出現額外的復雜性，因此確定哪種療法是毒性的基礎變得非常困難。與單一療法相比，CTLA－4／PD－（L）1聯(lián)合治療可顯著提高IMAR的發(fā)病率，且通常起病較早。每個組合都有一個獨特的安全性特征，并且通常由每個單一療法的AE特征組合產生。

正確評估毒性的根本原因很重要，尤其是在使用不同類別的療法時。例如，同時使用抗PD－（L）1和TKI需要了解潛在的重疊毒性，雖然TKI相關毒性的管理可能是劑量中斷或減少，但IMAR通常使用皮質類固醇進行管理。任何時候ICIs作為聯(lián)合治療的支柱，IMAR都可能發(fā)生，應該被視為免疫介導的反應。有必要為可能對ICI聯(lián)合治療有反應的患者確定生物標志物，以避免與聯(lián)合治療相關的更高毒性。

小結

ICI的特征，包括長期存活率、隨時間加深的反應、有希望的無治療間隔、腦轉移活動和改善的HRQOL正在出現，并豐富了許多晚期癌癥的益處指標。因此需要在研究設計中以及在患者和上游醫(yī)療系統(tǒng)水平上更經常地使用ICI組合的特征。隨著越來越多的患者長期存活，有必要制定強有力的生存護理計劃。除了這些有益的標志外，免疫系統(tǒng)激活還導致ICIs特有的安全性。值得注意的是，IMAR可能是患者預后的生物標志物，因為它們與生存和反應有關。

聯(lián)合ICI療法有望進一步提高生存率，并旨在提高曲線的平穩(wěn)性，使更多患者獲得持續(xù)的OS益處。聯(lián)合治療領域正在進步，包括許多具有多個靶點的新ICI療法。預計ICI組合在不同腫瘤類型中會獲得更多批準，臨床特征將需要適應不斷變化的領域，這包括新的或更新的終點的可能性。

總之，基于ICI的治療提供了獨特的標志，與顯著改善的臨床結果和獨特的安全性相關。隨著我們進入一個新的雙重和三重組合治療領域，未來的研究應側重于通過優(yōu)化給藥順序更好地利用這些特征。

參考文獻：

1．Defining unique clinical hallmarks forimmune checkpoint inhibitor－based therapies． J Immunother Cancer． 2022；10（1）： e003024．

       原文標題 : 免疫檢查點抑制劑治療獨特的臨床特征